Применяются ли при аутизме лекарства off-label?

Для начала поясним, что такое “off-label”. Это назначение лекарственных препаратов не по инструкции. То есть не для тех состояний, которые в них указаны и для которых они разрабатывались, или не для той возрастной группы, или применения по не указанным в них дозировкам и способам введения. Причины таких назначений разные. Некоторые из них мы как раз разберем на примере аутизма (они хорошо демонстрируют в том числе сам механизм off-label назначений). Практика off-label повсеместна как в России, так и за рубежом. Мы не будем сейчас заостряться на всей сложности проблематики off-label, это требует отдельного большого разговора. Но акцентируем внимание, что такие назначения распространены в педиатрии, при сложных состояниях и психиатрических диагнозах. Более подробно можно почитать, например, здесь, и здесь, и здесь.

Применения off-label в аутизме были представлены на IX международной научно-практической конференции “Аутизм. Вызовы и решения” (которую организовывает Центр проблем аутизма) двумя спикерами:

Доклад “Персонализированное медикаментозное лечение аутизма с использованием дженериков off-label” представил Питер Ллойд-Томас, независимый исследователь в области перевода науки об аутизме в терапию аутизма, член Научно-консультативного совета Исследовательского фонда Питта-Хопкинса, автор блога Epiphany ASD. В 2019 году он выступил на конференции Thinking Autism Conference в Лондоне, а в 2020 презентовал большой доклад на симпозиуме по трансляционной медицине в аутизме Synchrony. Родитель 18-летнего парня с тяжелым аутизмом.

Доклад “Лекарства и нутрицевтики при аутизме: доказательный обзор” прочитал Дэн Россиньол, руководитель Rossignol Medical Center, сертифицированный семейный врач, президент Медицинской академии педиатрии для пациентов с особыми потребностями (FMAPS) и член Американской академии семейных врачей (FAAFP).

Публикуем конспекты их лекций.

Родители детей с РАС (Расстройство аутистического спектра) сталкиваются с медицинским постулатом “аутизм не лечится”. Однако некоторые сдвиги в этом вопросе за последние 10 лет в науке произошли. Это связано с тем, что ученые занимаются поиском биологических причин аутизма и его взаимосвязей с коморбидными заболеваниями (при РАС распространены сопутствующие заболевания в области ЖКТ, сильные головные боли, мигрени, эпилепсия, экзема, аллергии, астма, ушные и респираторные инфекции, психические заболевания) и поиском биомаркеров для более ранней диагностики аутизма; а также исследуют применение существующих препаратов для других заболеваний, которые при этом могут улучшить некоторые состояния при РАС (off-label).

“Медицина основана на данных науки 20-летней давности. Современная медицина использует стандартизированные подходы. Это работает при общих состояниях. Однако если ребенок имеет уникальное состояние, которое свойственно для РАС, доктор даст стандартный ответ, что сегодня аутизм лечить невозможно. И технически это так. Но если начать изучать современные научные исследования в области аутизма, можно обнаружить, что некоторые свойства аутизма поддаются медикаментозному лечению. Каким образом можно лечить аутизм, если врачи считают, что медикаментов для него нет? Причина, по которой это возможно: у многих препаратов есть так называемые вторичные эффекты и побочные эффекты, которые срабатывают на людях с РАС по-другому из-за их биологических отличий от нейротипичных людей”, – раскрывает суть проблемы Питер Ллойд-Томас.

Мы отвечали здесь, что одной причины возникновения аутизма нет. Это сложное расстройство. Питер Ллойд-Томас также подчеркивает: “Все случаи аутизма разные. Каждый случай – один из тысячи тысяч аутизмом. Они все называются аутизмами, потому что имеют общие черты, но течение расстройства разное”.

Антибиотики. Оригинальный антибиотик Пенициллин увеличивает экспрессию GLT-1, что приводит к снижению глутамата. Глутамат – важнейший возбуждающий нейромедиатор. В некоторых случаях аутизма наблюдается повышенный уровень глутамата, поэтому его снижение может привести к улучшению состояния ребенка с РАС.

Антипаразитарные препараты, широко используемые при раке. Например, лекарства с действующим веществом мебендазол, ингибитором сигнального пути Wnt. При некоторых типах аутизма обнаруживаются аномалии в передачи сигнального пути Wnt. Препаратами, блокирующими PAK1, потенциально можно лечить некоторые типы шизофрении и некоторые типы аутизма. Сейчас проходит испытание препарат – пуринергический антагонист, показавший хорошие результаты, поэтому возможно после всех стадий испытаний мы увидим его на рынке.

Диуретики. Например, буметанид блокирует транспортер NKCC1, снижает уровень хлоридов в нейронах. Он потенциально может быть полезен при тех типах аутизма, которые связаны с дисбалансом хлоридов, влияющих на гамма-аминомасляную кислоту. Это – дисбаланс возбуждения-торможения. То, что должно было произойти в первые недели жизни плода, не происходит. ГАМК – один из нейротрансмиттеров, он должен работать в противовес глутамату. ГАМК должен действовать на торможение, а глутамат на возбуждение. И те дети с РАС, кто реагирует на буметанид, это те, у кого и ГАМК, и глутамат действуют возбуждающе, что приводит к такому дисбалансу в мозге. На буметаниде лежали реальные ожидания, но, к сожалению, на третьей стадии испытаний он не показал те эффекты, на которые рассчитывали ученые. Бен-Ари, основатель и первый директор Средиземноморского института нейробиологии (Inmed) и Президент Neurochlore (компания, проводившая исследование) заявил, что его команда продолжит изучать вопрос о том, сможет ли буметанид помочь определенным подгруппам пациентов в спектре, так как, скорее всего, невозможно найти одно лекарство, которое бы подходило всем пациентам, поскольку расстройства аутистического спектра очень разнообразны.

Клоназепам. Он также влияет на баланс ГАМК-глутамата. Микро-дозы клоназепама применялись для тех, на кого не действовал буметанид, но при этом дисбаланс ГАМК-глутамат оставался.

В аутизме участвуют очень много генов. Причины его возникновения многофакторны. Влияет и среда, например, гормональный дисбаланс матери при беременности, развитие у нее диабета и много другое. Аутизмов много, но есть общие черты и нарушения. Например, при аутизме может быть слишком тонким слой миелина.

Добавка NAC (Ацетилцистеин). Впервые использовалась профессором Хардан в Стенфорде для лечения оксидативного стресса, который присутствует почти у всех при аутизме. Оксидативный стресс наблюдается при раке, деменции, у людей старше 50 лет, но его не должно быть у детей. При использовании этой добавки наиболее выявляемый эффект – это снижение стереотипии (устойчивое бесцельное повторение движений, слов или фраз, свойственное аутизму, - прим.).

Калий. В сенсорный процесс вовлечен калий. Сенсорная перегрузка (восприятие запахов, звуков, света) наблюдается у многих детей с РАС. Нельзя повышать уровень калия постоянно, но если он низкий, можно восполнить дефицит.

Препараты, блокирующие кальциевые каналы L-типа и также влияющие на ионные каналы калия и натрия. Кальциевые ионные каналы и некоторые натриевые каналы широко вовлечены в аутизм и эпилепсию. Синдром Тимоти, который приводит к аутизму и умственной отсталости, вызван мутацией в гене, кодирующем субъединицу кальциевого канала L-типа Cav1.2. В мышиной модели это было обратимо. Ионные каналы L-типа играют роль в аллергии, при РАС аллергии часто встречаются. Было установлено, что блокаторы кальциевых каналы L-типа являются эффективной терапией тревоги и самоповреждения при аутизме, вызванными аллергией.

Препараты, блокирующие кальциевые каналы L-типа обычно назначаются пожилым людям при высоком давлении. Но их также перепрофилировали для лечения синдрома раздраженного кишечника. Их использование при РАС в некоторых случаях решило хронические проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Препараты, блокирующие кальциевые каналы L-типа, использовались не по назначению при биполярном расстройстве. Исследование, в котором принимали участие 140 000 человек в Швеции с психическими заболеваниями, показало, что те, кто принимает блокатор кальциевых каналов L-типа, менее подвержен травмам.

Препараты, блокирующие гистаминовые H1-рецепторы из группы бензгидрильных эфиров. Они подавляют активацию M1 микроглии, иммунных клеток мозга и улучшают миелинизацию через рецепторы P2X7. При РАС миелин тоньше, чем обычно. Результаты семи независимых мышиных моделей РАС подтверждены в человеческом мозге, что свидетельствует о нарушениях функции олигодендроцитов (миелинизации) в качестве общих механизмов при патологии РАС.

Потенциально применимы для лечения рассеянного склероза, аутизма и, что удивительно, депрессии, так как при депрессии также снижен уровень миелина.

Фолинат кальция. Исследования показывают, что у 75% людей с аутизмом в крови есть антитела, которые ограничивают поступление фолата (витамина В9) через гематоэнцефалический барьер. Фолиевая кислота имеет решающее значение для развития мозга и его постоянной функции. Родители детей с аутизмом часто имеют антитела к фолатным рецепторам, поэтому при планировании беременности фолиевая кислота для обоих родителей является профилактикой риска рождения ребенка с аутизмом. При аутизме фолинат кальция может улучшать речевые навыки.

Лечение эпизодов PANS. Родители детей с РАС часто сталкиваются с ними. PANS – педиатрический острый нейропсихический синдром, который может быть вызван аутоиммунным энцефалитом. Это состояние возникает, когда иммунная система организма ошибочно атакует здоровые клетки мозга, что приводит к воспалению мозга и странным психическим симптомам. При поражении NMDA-рецепторов могут возникать галлюцинации и другие симптомы шизофрении, что может привести к неверному диагнозу “шизофрения” (при этом энцефалит лечится). При поражении дофаминовых рецепторов возникают тики (моторные или вербальные). Также может возникнуть снижение транспорта фолиевой кислоты через гематоэнцефалический барьер, что тоже приводит к симптомам PANS. PANS поддается лечению и улучшает общее состояние при РАС.

Устранение проблем с ЖКТ. Неправильное питание вызывает измеримые недостатки в анализах крови и может ухудшить симптомы аутизма. Это обратимо. Понять, какие дефициты есть в организме и менять рацион необходимо под наблюдением врача. Нарушенная микробиота (кишечные бактерии) может ферментировать специфические химические вещества, которые ухудшают аутизм (Пропионовая кислота, П-крезол и т.д). Обнаружение пищевых аллергий также может улучшить состояние.

При аутизме может возникнуть СИБР (избыточный бактериальный рост тонкой кишки), который лечится как медикаметозно, так и улучшением рациона (включив в него фрукты, овощи и клетчатку). Вообще, все синдромы, связанные с ЖКТ, важно лечить.

Сейчас проходят следующие стадии испытания Трансплантация фекальной микробиоты. Она показала эффективность в долгосрочной перспективе у пациентов с аутизмом и решала проблемами с ЖКТ.

Регрессивный аутизм вторичен по отношению к митохондриальной болезни. Оксидативный стресс в митохондриях может снизить выработку АТФ (митохондрии преобразуют глюкозу в АТФ для питания клеток, для получения АТФ из глюкозы требуется пять ферментов, они имеют упрощенные названия: комплекс I, комплекс II, комплекс III, комплекс IV и комплекс V) и привести к “отключению питания” в головном мозге у людей с нарушением выработки ферментных комплексов. Некоторые нейроны умрут, а некоторые аксоны потеряют свой миелин. Это проявляется как регрессивный аутизм после триггера, такого как вирусная инфекция, обычно до 3 лет. В таких случаях аутизма терапия заключается в минимизации оксидативного стресса и максимизации выработки недостающего фермента, обычно комплекса I.

Люди с аутизмом гораздо чаще страдают аллергией и аутоиммунными заболеваниями, в том числе экземой и астмой, воздушно-капельными аллергиями (пыльца, загрязнение и т. д), пищевыми аллергиями, Синдромом активации тучных клеток (MCAS), Ювенильным артритом. Аутоиммунные состояния усугубляют симптомы аутизма из-за циркуляции провоспалительных мессенджеров и их попадания в мозг. Все эти состояния поддаются медицинским вмешательствам.

При аутизме некоторые виды терапий эффективны только в определённое время в определённом возрасте. Например, если РАС сопровождается Комплексом туберозного склероза, то он поддается лечению только в юном возрасте.

ВТОРАЯ ЧАСТЬ ОТВЕТА В КОММЕНТАРИЯХ