Процесс разработки любого фармпрепарата состоит из нескольких этапов. Все начинается с потребности, проблемы — болезни, наносящей определенный ущерб, который хотелось бы предотвратить.
🟣 Поиск
Поиск действующего вещества, которое будет снижать бремя той или иной болезни (вылечивая или профилактируя ее), может быть очень разным по длительности. Иногда это случайная находка, которую нужно проверить, а иногда долгий и мучительный поиск, который длится годами. В случае с коронавирусом первая и наиболее очевидная мысль, которую следовало проверить, — это исследование иммуногенности поверхностного белка-шипа, блокировка которого приводит к тому, что вирус лишается возможности проникать в клетку хозяина. Следовательно, чтобы обучить иммунную систему бороться с данным вирусом, ей нужно показать эти самые S-белки. Сделать это можно разными способами.
🟣 Разработка (прошлое)
Большинство вакцин, которыми человечество успешно пользуется десятилетиями, создаются при непосредственном участии патогена, от которого хотят создать вакцину. Если инфекция бактериальная, то для создания вакцины вначале выращивают большое количество бактерий. Дальше, в зависимости от технологии, их либо могут оставить в живых, либо убить, разрушить и взять их отдельные фрагменты или продукты жизнедеятельности. Если инфекция вирусная, то процесс усложняется. Для размножения вирусу обязательно нужен хозяин, так как вне клеток живого организма он никак не может размножиться. Следовательно, сначала нужно вырастить много живых клеток, а потом заразить их вирусом, который требуется получить в достаточном количестве. Дальше его также можно либо оставить в живых, либо инактивировать, лишив возможности размножаться, либо инактивировать и разрушить на фрагменты, выбрав только отдельные нужные нам части. Проблема в том, что на создание таких вакцин может уйти достаточно много времени, ведь для эффективного производства нужно подобрать подходящие клетки, в которых вирус захочет размножаться, потом нужно оптимизировать условия культивирования (температуру, рН, аэрацию, питательные добавки и т. д.). Такой поиск и оптимизация процессов на одном из первых этапов съедает много ресурсов, и не только временных, но и финансовых.
🟣 Деньги
Тут мы подошли к одному из основных двигателей процесса разработки вакцин — деньгам. Без должного финансирования и капитальных затрат процесс может растянуться на годы. Так как до вывода на рынок доходит только один из 5-10 тысяч препаратов-кандидатов, производители вкладываются в наиболее перспективные и востребованные, острые проекты. Ковидные проекты получили беспрецедентное финансирование. Деньги выделяли и сами производители, и государства. В условиях практически нелимитированных ресурсов результат достижим гораздо быстрее, ведь уже сейчас существует высококлассное программное обеспечение для планирования экспериментов и оборудование для оптимизации условий культивирования, которые могут значимо сократить скорость выхода на рынок. Производители понимают, что игра стоит свеч и идут ва-банк.
🟣 Технологии
Выше я уже написала, что разработка “классических вакцин” может занять много времени. К тому же у всех инфекций свои особенности, именно поэтому у нас существует такое разнообразие типов вакцин. Инактивированная вакцина от кори оказалась неэффективной, в отличие от живой. Над созданием неживой альтернативы БЦЖ бьются уже больше века. Но технологии не стоят на месте, и появляются все новые и новые разновидности вакцин. Ученые научились заглядывать в самую суть инфекции и “читать” ее генетический код. Зная “рецепт”, по которому приготовлен каждый из структурных компонентов вируса, мы можем научить клетки за пределами нашего организма производить для нас действующее вещество вакцины. Так, например, делают вакцину от гепатита В. Антигены для вакцины берут не от самого вируса — их синтезируют дрожжевые клетки, в ДНК которых был встроен ген вируса гепатита В.
Благодаря развитию технологий ученым удалось “прочитать” геном нового вируса очень быстро, а значит, у них в руках практически сразу оказался рецепт того самого, нужного для обучения иммунной системы антигена. Многие решили использовать эту информацию при создании вакцины. Но каким образом?
Если мы посмотрим, какие же вакцины от коронавируса появились первыми, то увидим одну общую черту. Все эти вакцины являются “генетическими”. К таким прививкам мы пока что не привыкли, и как раз это, как мне кажется, и напугало большинство. Незнакомые названия — “векторные вакцины” и “мРНК-вакцины” — казались каким-то новшеством, да еще и с участием чего-то генетического. Суммируя общее недоверие к генно-модифицированным организмам, которое активно подпитывается недобросовестными производителями продуктов питания, низкую осведомленность о работе вакцин, отсутствие глубоких знаний в области иммунологии и микробиологии, не приходится удивляться тому, что население нашей (да и не только нашей) страны восприняло в штыки такие новинки, предпочитая переболеть “натуральной” болезнью, но не вводить в организм “непонятно что”. И ведь люди действительно не понимают, что им предлагают сделать под видом вакцины.
По сути, что мРНК-вакцины, что векторные вакцины являются “предвакцинами”. Это кусочек генетической информации в оболочке, которая может доставить свое содержимое к клеткам организма прививаемого. В случае с векторными вакцинами это “натуральная” оболочка — мы одолжили ее у заведомо безопасного для человека аденовируса. В случае с мРНК-вакцинами это “искусственная” оболочка — липидные микрокапсулы. В обоих случаях “транспортная капсула”, осуществив доставку в клетку, разрушается. Начинается считывание доставленной информации и производство белка, который кодировала привнесенная генетическая последовательность. И вакциной (антигеном) будет являться именно этот белок.
ВАЖНО! Когда вирус SARS-CoV-2 попадает в наш организм, он заставляет наши клетки производить не только S-белок, но и другие свои структурные компоненты вируса, копии его генома, и собирать из всего этого новые вирусные частицы, которые, покидая клетки, будут заражать их соседок, в которых цикл повторится, — так развивается инфекция. Вакцинация позволяет избежать инфекционного процесса, обеспечив лишь синтез отдельно взятого белка, достаточного для формирования иммунитета.
Что же на самом деле? Если углубиться в историю, то окажется, что векторные технологии появились далеко не в 2020 году, а много десятилетий назад. Они активно изучались для разных применений, множество препаратов на основе этих технологий уже проходят клинические испытания, а некоторые зарегистрированы и активно применяются в терапии. Векторные вакцины тоже существуют. Несколько лет назад, когда человек бросил вызов вирусу лихорадки Эбола, векторные технологии получили мощнейший стимул в развитии. Векторные технологии хорошо себя зарекомендовали как платформа для быстрого создания вакцин. Производители биофармацевтического оборудования создали целые
пакетные предложения для оснащения таких производств. Таким образом можно было значительно сократить время разработки вакцины и оптимизировать процесс ее изготовления, так как параметры ее производства никак не меняются после внесения “правок” в геном вектора. Один и тот же тип вектора будет требовать тех же условий для культивирования, что и его предшественники. Не потребуется подбирать подходящий субстрат (клеточную линию), в котором вектор будет размножаться на производстве, среду для этих клеток, условия культивирования, оборудование, технику очистки и так далее. Это огромная экономия.
Аналогичная ситуация с мРНК-вакцинами. То, что мы услышали об их существовании только в прошлом году, не означает, что это их год рождения. Еще в 2018 году я писала о компании BioNTech и их изящной разработке — вакцинах от рака. Именно эта разработка и легла в основу создания мРНК-вакцин от ковида.
🟣 Оборудование
Последние несколько лет биофарма и в мире, и в России активно развивалась. Количество препаратов для биологической терапии росло, появлялись различные препараты, действующим веществом которых были молекулы, полученные методом генной модификации клеток-продуцентов. Инсулины, моноклональные антитела для лечения онкологических заболеваний, мигрени, атопического дерматита и респираторно-синцитиального вируса, факторы свертывания крови и многие другие исключительно важные для выживания большого числа людей препараты становились доступнее, а производители приобретали опыт работы с технологиями их создания. Модернизировались и вакцинные производства. Это тоже сыграло важную роль в скорости появления вакцин нового поколения. Для их производства нужно примерно такое же оборудование, как для производства рекомбинантных молекул. Ряд производителей, в том числе в нашей стране, смог быстро сориентироваться и перепрофилировать имеющиеся производственные линии под новые актуальные задачи.
🟣 Бюрократия
Думаю, еще одним фактором ускорения доступности вакцин от ковида стало сокращение бюрократических проволочек. Ни для кого не секрет, что процесс регистрации любого препарата может очень сильно затянуться даже просто потому, что существует определенная “очередь” на регистрацию. Приоритетная регистрация — вне очереди — также сократила путь до гражданского оборота вакцины.
🟣 Фазы
Наверное, последняя из причин, которую хочется обозначить, — это небольшие изменения в стандартных методах проведения клинических испытаний. Обычно (в “мирное время”) разработка любого фармпрепарата идет в несколько стадий. После того как действующее вещество-кандидат определено и разработчик научился производить его в достаточном количестве, приступают к доклиническим испытаниям: проверяют свойства препарата на человеческих клетках, живущих в культуре, и на животных. В случае если результаты оправдали ожидания, переходят к клиническим испытаниям на людях, которые состоят из нескольких фаз:
- I фаза — испытания на небольшой группе здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 60 лет (от 20 до 80 человек в каждой группе). В рамках этой фазы проверяют, безопасен ли препарат для человека, так как данные, полученные на животных, нельзя на 100% экстраполировать на людей. А также подбирают приблизительную дозу, основываясь на данных, полученных на животных. Выясняют, какой способ введения препарата предпочтителен и дает наименьшее число реакций. Длительность фазы составляет несколько месяцев. В случае успеха переходят к следующей фазе;
- II фаза — испытания на бОльшей выборке добровольцев из той же возрастной группы (от ста до нескольких сотен человек). На данном этапе должна быть еще и контрольная группа, которая будет получать либо плацебо, либо препарат сравнения. Цель этапа — проверка иммуногенности вакцины, т. е. приводит ли она к стимуляции иммунного ответа. Это можно определить, например, по наличию антител или по специфической реакции клеток иммунной системы. Также собирают дополнительные данные о безопасности вакцины, уточняют оптимальную дозировку. Разработчику по результатам этой фазы может стать понятно, что иммунная система реагирует на вакцину, что препарат не токсичен и если и вызывает какие-то реакции, которые удалось зафиксировать на нескольких десятках человек, то они не являются опасными для здоровья. Длительность этой фазы обычно составляет от нескольких месяцев (минимум 6 месяцев) до двух лет. В случае успеха переходят к следующей фазе;
- III фаза — проверка полевой эффективности вакцины. Здесь число участников может исчисляться тысячами, и основная цель этого этапа — проверить, насколько хорошо вакцина сокращает число заболевших, а также собрать данные о более редких нежелательных реакциях, связанных с прививкой, которые могли не выявить на первых двух фазах ввиду малого числа участников. На этот этап препарат поступает уже достаточно хорошо изученным. В случае с неживыми вакцинами, где действующим веществом является высокомолекулярные белковые или полисахаридные заведомо нетоксичные соединения, мы не ожидаем каких-то особенных сюрпризов. Да, исследуя бОльшую выборку мы повышаем вероятность засечь какие-то редкие неблагоприятные события, но они будут именно редкие, и важно, чтобы они возникали гораздо реже, чем в случае болезни. Соотношение польза/риск в вопросе внедрения вакцины является ключевым. Исследуется и применение в возрастных группах за пределами рамок 18–60 лет, если эти возрасты находятся в зоне риска инфекции. Также, исходя из целесообразности, могут отдельно изучить применение у беременных женщин, если риски для них от предотвращаемой вакциной болезни выше, чем у не беременных женщин того же возраста. Длительность фазы может составлять от одного года до четырех лет. По завершении фазы III вакцину обычно регистрируют и переходят к фазе IV;
- IV фаза — пострегистрационная. Здесь вакцина уже находится в гражданском обороте, но продолжается мониторинг, позволяющий выявить экстремально редкие нежелательные реакции, а также оптимизировать схему применения вакцины, расширить показания для нее.
Обычно все стадии идут одна за другой. Пока не закончится предыдущая, следующая не начинается, так как разработчику важно получить финальные результаты и избежать финансовых рисков, если он будет слишком самонадеян. Регулятору в свою очередь важно соблюсти безопасность для участников исследования. Но в ситуации, когда препарат нужен очень срочно, обе стороны идут на определенные уступки.
☝️ Так что там с вакцинами от ковида?
Давайте посмотрим, где же удалось сократить путь производителям вакцин от новой коронавирусной инфекции в России.
Когда испытания вакцин-кандидатов на животных были завершены, начались клинические испытания, в которых приняло участие минимально возможное количество испытуемых, при этом фазы I и II были объединены с целью сокращения времени исследования. Поскольку речь шла о неживых вакцинах, длительного наблюдения за испытуемыми с целью выявления нежелательных реакций не требовалось. Доказав, что вакцина стимулирует выработку антител и появление специфического иммунитета, разработчики подали документы на регистрацию. Таким образом, регистрация препарата состоялась до фазы III на основании совмещенных фаз I и II, так как в условиях пандемии это было целесообразно. Возможно, на это решение повлияла политика и желание быть самыми первыми в мире, кто зарегистрирует вакцину. Фаза III при этом никуда не делась. Набор добровольцев осуществлялся в нескольких городах нашей страны с осени 2020 года. Предварительные результаты по этой фазе были опубликованы в феврале 2021 года и содержали убедительные данные о полевой эффективности вакцины и ее способности снижать заболеваемость и тяжесть течения болезни в наблюдаемом периоде. Длительность иммунитета еще предстоит определить по окончании третьей фазы.
Аналогичная ситуация наблюдалась и в других странах. Чем быстрее появится вакцина, пусть и не со 100% эффективностью, тем быстрее страна сможет снизить бремя болезни. Пандемия — это “военное время”, когда приходится сокращать путь от идеи до препарата всеми возможными способами, однако так, чтобы баланс между пользой вакцинации и ее риском сохранялся. Желающие ознакомиться с аргументацией Европейского медицинского агентства могут прочитать вот эту
статью с содержательной инфографикой.
Еще один ресурс с поясняющими видео можно найти на сайте ВОЗ по этой
ссылке.