Лекарство от рака - кликбейт и большие надежды
Долгие годы ученые всего мира находятся в поиске того самого средства, которое будет безопасно и аккуратно уничтожать раковые клетки, избавлять от болезни и продлевать людям жизнь. Уже были достигнуты большие успехи в этом нелегком деле, но все мы знаем о частых побочных эффектах химиотерапии: усталости, тошноте, рвоте, диарее, цитопении (падении числа клеток крови) и облысении. Поэтому работы по поиску той самой молекулы не прекращаются.
И сегодня в продолжение спецпроекта о современных лекарствах мы рассмотрим строение и механизм действия таких лекарственных средств, которые, возможно, справятся с этой амбициозной задачей - поговорим о препаратах класса ADCs – antibody-drug conjugate, или «конъюгат антитела с лекарством».
Современные ADCs состоят из трех компонентов (см. рис. 1):
Рисунок 1. Общая схема ADC. Голубым, малиновым, желтым и светло-зеленым показаны различные цепи антитела, темно-зеленым — линкер, красным — токсин.
- Моноклональное антитело (им был посвящен целый спецпроект на «Биомолекуле»), нацеленное на рецептор (мишень) на поверхности клетки;
- Линкер, связывающий антитело и токсин;
- Действующее вещество — токсин (цитотоксический агент), который высвобождается после проникновения ADC внутрь клетки и убивает ее.
Свободные цитотоксические вещества при химиотерапии уничтожают все делящиеся клетки, поражая не только опухоли, но и нормальные ткани. Особенно страдают быстро делящиеся клетки, такие как кроветворные, клетки кишечника, волосяные фолликулы. С этим и связаны наиболее частые эффекты химиотерапии.
Идея ADCs — донести токсин только до раковых клеток, по возможности не задев нормальные. Поэтому важно найти такие мишени, которые будут экспонироваться преимущественно на раковых клетках. Кроме того, линкер должен быть достаточно стабильным, чтобы токсин не отцепился по дороге и не начал уничтожать все клетки подряд.
Если удается создать достаточно селективное антитело с очень хорошим линкером, то и токсин можно выбрать «посильнее» — такой, который в свободном виде вводить вообще нельзя.
Механизм действия этих классных молекул не менее увлекателен. На рисунке 2 рассмотрены все его этапы.
Рисунок 2. Механизм действия ADC. иллюстрация Ирины Ефремовой
- Циркуляция — ADC попадает в кровоток. Требуется стабильный линкер, чтобы токсин не высвободился раньше времени.
- Связывание — антительный компонент ADC связывается с опухолевым антигеном. Антитело должно быть высокоаффинным.
- Интернализация — комплекс рецептор—ADC затягивается внутрь клетки по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза. Если антигена на поверхности клетки мало, внутри клетки будет недостаточная концентрация токсина.
- Рециклизация — часть ADCs связывается с рецептором FcRn (неонатальный рецептор, связывающий Fc-фрагмент антитела и отвечающий за перенос антител от матери к ребенку, а также за возврат антител из лизосом в кровоток) в ранних эндосомах и попадает обратно в кровоток. Слишком сильное связывание с FcRn приведет к снижению концентрации токсина в клетке.
- Высвобождение — лизосомы сливаются с поздними эндосомами, и токсин отсоединяется от антитела. Активный токсин должен эффективно отделяться от ADC.
- Действие токсина — токсин взаимодействует с клеточными компонентами (например, ДНК, микротрубочками), приводя к апоптозу. Активность токсина должна быть достаточно велика, чтобы убивать клетку даже в низких концентрациях.
- Токсин убивает соседнюю клетку — небольшие размеры молекулы токсина позволяют ему преодолеть клеточную мембрану клетки, в которую попал ADC, и диффундировать к соседним клеткам, оказывая на них цитотоксическое воздействие.
А узнать больше о трудностях, возникающих при создании этого идеального средства, и о решении этих трудностей, разобраться в разновидностях линкеров и токсинов, а также помечтать вместе с нами о будущем, в котором рак больше не проблема, можно в подробной статье на Биомолекулы "Что общего у боеголовок и антител? ADCs".
Медицина+4
1 эксперт согласен
Комментарий был удалён за нарушение правил
@Гольдштейн Илья, вы так говорили, когда от онкологии умерли Москаленко и Рокоссовский